La lactancia materna en el desarrollo del sistema inmune y la microbiota
Factores de resistencia inespecíficos
Oligosacáridos:
Los oligosacáridos de la leche materna están constituidos en su mayoría por glucanos. Se unen directamente a diversos patógenos y facilitan el establecimiento de una microbiota saludable.
Glucoproteínas:
Las mucinas tipo 1 y 4 (MUC1, MUC4) se adhieren e inactivan patógenos (VIH, rotavirus, E. Coli y Salmonella) sin provocar una respuesta inflamatoria. (1)
La lactoferrina es una proteína de la familia de las transferrinas que se une a las membranas bacterianas y reduce la biodisponibilidad de hierro en los microorganismos patógenos al transferir el hierro al interior de las células del organismo. La afinidad de la lactoferrina al hierro es 300 veces mayor que la afinidad de la transferrina. (2)
Esta enzima inhibe la adhesión de bacterias a las células del organismo. Inhibe la acción del Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-α), de la Interleucina-1β (IL-1β), de la IL-6 y de la IL-8, promoviendo la maduración y actividad de los linfocitos.
Se une a los lipopolisacáridos de las paredes bacterianas y su parte de hierro oxidado oxida las bacterias mediante la formación de peróxidos, lo que provoca la eliminación de la membrana externa de bacterias GRAM negativas, facilitando la entrada de la lisozima y la correspondiente degradación de los proteoglucanos presentes en la matriz interna bacteriana.
Altera la composición de la membrana lipídica de protozoarios y provoca su eliminación.
Los péptidos lactoferricina y lactoferrampina, productos de la degradación de la lactoferrina, tienen propiedades antibacterianas y antifúngicas.
Muchos virus tienden a unirse a las lipoproteínas de las membranas celulares y luego penetran en la célula. La lactoferrina se une a las mismas lipoproteínas, lo que repele las partículas del virus. (1,3,4,5)
La lisozima degrada la pared externa de las bacterias GRAM positivas mediante la hidrólisis de los enlaces beta 1,4 de los residuos del ácido N-acetilmurámico y de N-acetilglucosamina. Estudios (3) han demostrado que la lisozima al actuar de conjunto con la lactoferrina, es capaz de eliminar bacterias GRAM negativas in vitro.
La lactadherina limita la inflamación al incrementar la fagocitosis de células apoptóticas. (3) Es capaz de prevenir las infecciones por rotavirus. (6)
La α-Lactoalbúmina constituye un tercio del total de proteínas en la leche materna. Se une al calcio, el hierro y el zinc, facilitando su absorción. Tiene actividad antimicrobiana contra E. Coli, Klebsiella pneumoniae, Estafilococos, Estreptococos y Cándida Albicans. Favorece el desarrollo de cepas de Bifidobacterias en el intestino del lactante. (4,7)
La osteoprotegerina se une al ligando inductor de la apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TNF) e induce la apoptosis dependiente de las caspasas en los linfocitos Th1, lo que contribuye a la regulación del balance Th1/Th2 en el sistema inmune neonatal. (7)
Lactoperoxidasa:
En presencia de peróxido de hidrógeno cataliza la oxidación del tiocianato formando hipotiocianato, con efecto microbicida tanto para bacterias GRAM positivas como GRAM negativas.
k-Caseína:
Es una glicoproteína que contiene residuos de ácido siálico cargados y presenta una actividad inhibitoria en la adhesión del Helicobacter pylori a la mucosa gástrica, al actuar como un receptor análogo soluble en la superficie de las células epiteliales. Favorece el desarrollo de cepas de Bifidobacterias en el intestino del lactante. (4,7)
Haptocorrina:
Es una proteína fijadora de la vitamina B12, se une a ella y provoca un retraso en el crecimiento bacteriano al reducir su disponibilidad.
CD14 soluble:
Ejerce un efecto modulador en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas en el intestino durante la colonización bacteriana y, por tanto, controla la homeostasis en el intestino del recién nacido. (7)
Compuestos nitrogenados no proteicos:
Representa aproximadamente el 25% del nitrógeno total en la leche materna y comprende un gran número de moléculas bioactivas que intervienen en el desarrollo de la microbiota. (4)
Interferón Gamma (IFN-γ):
Estimula la inmunopolarización a Th1, suprimiendo la respuesta alérgica Th2. Se detecta en niveles decrecientes en las últimas etapas de la lactancia. Aumenta la activación de los macrófagos intestinales y está presente en mayores concentraciones en el íleon de los lactantes con enterocolitis necrotizante. El mecanismo de acción proinflamatorio puede proporcionar al lactante una defensa contra la inflamación y la infección. (4,8)
Factor de crecimiento transformante-β2:
La leche materna contiene altas concentraciones de la isoforma del factor de crecimiento transformante-β, que tiene efectos inmunomoduladores sobre la maduración intestinal, la producción de inmunoglobulinas y un efecto supresor sobre las células T.
La leche materna con mayores concentraciones de TGF-β2 se ha asociado a una mayor diversidad en la composición microbiana intestinal del neonato, un factor que disminuye el riesgo de enfermedades inmunológicas en la edad adulta. (8)
Interleucinas (IL)
IL-1: La IL-1β de la leche materna atenúa la activación de la IL-8 proinflamatoria y suprime las respuestas proinflamatorias de la señalización del factor nuclear kappa beta (NF-kB).
IL-2: Su mayor concentración se encuentra en el calostro y se reduce en etapas posteriores de la lactancia. Recluta a las células T para estimular una respuesta inmunitaria específica al antígeno.
IL-6: Se detecta en niveles más altos en la leche materna a término. Tiene propiedades proinflamatorias y está presente en la fase aguda de la infección. El calostro puede contener anticuerpos anti-IL-6 que provocan una disminución de la producción de inmunoglobulina A (IgA) de la leche materna.
IL-8: Se detectan niveles reducidos en las últimas fases de la lactancia. Proporciona una respuesta quimiotáctica sobre los neutrófilos. La IL-8 recombinante puede mejorar la viabilidad de las células intestinales cuando se exponen a lesiones.
IL-10: Mantiene mecanismos antiinflamatorios que implican la limitación de la respuesta Th1, la inhibición de la producción de citoquinas inflamatorias y la promoción de la síntesis de inmunoglobulinas.
TNF-α:
Detectado en niveles reducidos en el calostro de los prematuros. Presente en la leche materna en asociación con su receptor soluble, lo que reduce su actividad proinflamatoria. (8)
Factores de resistencia específicos
La leche materna tiene anticuerpos dirigidos a numerosos patógenos con los que la madre ha tenido contacto a lo largo de la vida, por lo que el neonato recibe en el calostro la memoria inmunológica de su madre. Aunque las concentraciones de anticuerpos disminuyen a lo largo de la lactancia, la cantidad de inmunoglobulinas que recibe el lactante no cambia debido al aumento de la ingesta de leche. (7)
Anticuerpos IgA de la secreción:
Aunque todos los isotipos de inmunoglobulina se encuentran en el calostro y la leche, la IgA secretora (SIgA) se considera la más importante, tanto en relación con su concentración y propiedades biológicas. Los lactantes alimentados exclusivamente con leche materna reciben aproximadamente 0,3-0,5 g/kg/día de SIgA, de la que sólo el 10% se absorbe en los intestinos y se transfiere al torrente sanguíneo, por lo que ejerce una acción local a nivel del aparato digestivo.
Las moléculas de SIgA permanecen activas en todo el tracto gastrointestinal del recién nacido e inciden en la unión de microorganismos comensales o patógenos, toxinas, virus y otros materiales antigénicos, como el lipopolisacárido (LPS), impidiendo su adherencia y penetración en el epitelio.
Los anticuerpos IgA diméricos de alta afinidad transportados por el receptor poliinmunoglobulínico (pIgR) pueden incluso inactivar los virus (por ejemplo, el rotavirus y la gripe) dentro de las células epiteliales y transportar estos patógenos y sus productos de regreso al lumen, evitando así el daño citolítico al epitelio. (7)
La mayoría de los plasmocitos productores de IgA, expresan el receptor de quimiocina CCR10. La amplia distribución de plasmocitos con isotipos de IgA en el tejido mamario se debe a la presencia de la quimiocina CCL28 en dicho tejido, cuyo ligando es el receptor CCR10 de los plasmocitos.
Referencias bibliográficas
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Lewis E. D., Richard C., Larsen B. M., Field C. J. The Importance of Human Milk for Immunity in Preterm Infants. Clinics in Perinatology. 2017. 44(1): 23–47. doi:10.1016/j.clp.2016.11.008
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Nolan, Parks, & Good. (2019). A Review of the Immunomodulating Components of Maternal Breast Milk and Protection Against Necrotizing Enterocolitis. Nutrients, 12(1), 14. doi:10.3390/nu12010014